Difference between revisions of "Таблетки используются для лечения различных заболеваний"

From SMDS KnowledgeBase
Jump to: navigation, search
(Created page with "<br><br><br>Таблетки делимые — таблетки диаметром более 9 мм, имеющие одну или две перпендикулярные...")
 
m
Line 1: Line 1:
<br><br><br>Таблетки делимые — таблетки диаметром более 9 мм, имеющие одну или две перпендикулярные товарищ другу риски (насечки), что позволяет разбить таблетку на две или четыре части и таким образом варьировать дозировку лекарственного средства. Определение вспомогательных веществ (талька, аэросила, кальция. магния стеарата и др.), содержание которых нормируется в фармакопейных статьях или нормативной документации, проводят по следующей методике. Алкоголь влияет на усвояемость и эффективность лекарств, а в комбинации с некоторыми средствами, например, антипсихотиками, антибиотиками, антидепрессантами, может спровоцировать появление серьезных нежелательных явлений. Лекарства, которые нужно хлобыстать натощак, употребляют за полчаса до первого приема пищи. До еды – за полчаса до любого приема пищи, после еды – не раньше, чем сквозь полтора-два часа после завершения трапезы. Лекарства, которые необходимо высосать во эпоха еды, принимают во век приема пищи, запивая водой. Проблемы «цементации» таблеток тесно связаны с таким свойством субстанций, будто присутствие кристаллизационной воды. Для отличия одних таблеток от других на них могут наноситься различные маркировочные надписи, выполненные с помощью гравировки или печати[9].<br>Измельчение используется для достижения однородности смешения, устранения крупных агрегатов в комкующихся и склеивающихся материалах, увеличения технологических и биологических эффектов. Измельчение порошков приводит к увеличению прочности и числа контактов между частицами и в результате — к образованию прочных конгломератов. Таблетки измельчаемые — таблетки для приготовления раствора или суспензии, требующие предварительного измельчения.<br>© 2025 Акционерное общество «Страховое общество газовой промышленности» (АО «СОГАЗ») Все права защищены. Информация, размещенная на настоящем интернет сайте, не является публичной офертой, установленной в п. Пациенты нередко забывают рассказать, что уже что-то принимают — витамины, БАДы, гормональные препараты или лекарства от давления. » — самый нередкий вопрос, каковой задают перед отпусками или новогодними праздниками.<br>Лиофилизированные таблетки (относятся к лекарственной форме "лиофилизаты") производят путем лиофилизации жидкостей или гелей, содержащих действующие вещества. Таблетки, полученные способом лиофилизации, шибко растворяются, будучи помещенными в полость рта, или их растворяют в воде перед применением. Покрытые и непокрытые — содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет программировать скорость или пункт высвобождения лекарственного вещества. В 1884&nbsp;году немецкий профессор Пауль Унна создал специальное кератиновое покрытие для таблеток, которое позволило им растворяться в среде тонкого кишечника, что стало первым примером таблеток с изменённым высвобождением[54]. Унне удалось организовать опытное производство в аптеках Оскара Тропловица[нем.] (в будущем владельца компании Beiersdorf), однако из-за сложности технологии и малых объёмов эта продукция вскоре была вытеснена с рынка[55]. С 1891&nbsp;года Фриц Килиан начал попытки покрытия таблеток оболочкой, которую в ту пору пытались надувать в ходе самого прессования, однако словно и в случае первых кишечнорастворимых таблеток этот способ не долго не приносил приемлемых результатов[56]. В 1895&nbsp;году в США компанией Crown был создан начальный таблеточный пресс непрерывного действия, что положило начин к переходу в первой трети XX&nbsp;века от аптечного производства таблеток к промышленному[57]. В 1872&nbsp;году в Германской империи профессором Исидором Розенталем была предложена смена ручному устройству Брокедона, заключавшаяся в использовании для производства таблеток винтового пресса[47]. Также в 1872&nbsp;году в США Томас Янг представил первую полуавтоматическую машину, состоявшую из матрицы и двух коаксиальных пуансонов, из которых верхний опускался во миг прессования при помощи эксцентрика, а исподний выталкивал по окончании процесса сформированную таблетку из матрицы[48].<br>К примеру, антибиотикорезистентность стала серьезной проблемой в современной медицине. Курение тоже влияет на поступок лекарств, к примеру, существенно снижает эффективность обезболивающих. Если кинуть курить не получается, доктор рекомендует увеличивать временной интервал между приемом лекарств и перекуром. Две таблетки помещают в колбу, содержащую 100 мл воды, и перемешивают до полного диспергирования. Должна образоваться однородная суспензия, проходящая сквозь сито с номинальным размером отверстий 710 мкм. Если оболочка представляет собой тонкое полимерное покрытие массой до 10%, используют термин "таблетки, покрытые пленочной оболочкой".<br>В состав таблеток могут также вводиться красители, которые добавляются в эту лекарственную форму с различными целями[35]. Первой из них может притаскиваться надобность дополнительной идентификации таблеток потребителем во избежание передозировки продукции со сходным внешним видом[35]. Также это позволяет избегать путаницы во час производственного процесса, а также повышает общую эстетичность и рыночную ценность готовой лекарственной формы[35]. Сами красители могут вводиться как в состав самой массы, этак и наноситься особняком в составе специальной оболочки на уже спрессованные таблетки[36]. Аналогичным образом в состав таблеток могут быть добавлены ароматизаторы и подсластители, целью использования которых является маскировка неприятного вкуса действующего вещества[37]. Испытание проводят для подтверждения соответствующего высвобождения действующего вещества или веществ одним из способов, описанных в ОФС "Растворение для твердых дозированных лекарственных форм". Если в фармакопейной статье или нормативной документации предусмотрено определение растворения, испытание на распадаемость таблеток не является обязательным. Для повышения эффективности прессования в состав таблеток могут вводиться глиданты (вещества, free russian porn способствующие скольжению), лубриканты и препятствующие прилипанию вещества[29].<br>Данный критерий оценивают испытанием, в ходе которого таблетки помещаются в определённый стандартами синтетический полимерный тамбур с лопастями[73]. Данный тамбур вращается в вертикальном положении при постоянной скорости в течение установленного нормативом времени на специализированном приборе[73], после чего производится уподобление массы таблеток до и после испытания[72]. Этот параметр важен для оценки прочности таблеток перед покрытием их оболочкой, однако уже покрытые таблетки не подвергаются данному испытанию вновь[74]. Высокая прочность на раздавливание обеспечивает низкую истираемость таблеток[75]. Помимо внешнего вида после стадии прессования и нанесения оболочки проводят дефиниция однородности массы полученных таблеток, в ходе которого измеряют массу 20 или 10 отобранных таблеток в зависимости от требований исходных фармакопей[70][71]. Допускаются отклонения от 5 до 10 процентов от регламентированной средней массы таблетки, причём габариты допустимого отклонения уменьшается с увеличением массы таблеток[71]. В непрерывном таблеточном производстве контроль осуществляется автоматическими приборами на поточной линии[70]. Иные геометрические формы таблеток подразделяют на «специальные», к которым относят овал, треугольник, квадрат или капсулы, и «экзотические», содержащие формы, с углами обращёнными к центру таблетки (например, звёзды, сердца или фигуры животных)[7].<br>Гравировка осуществляется тиснением, в ходе которого могут получать ровно выпуклые, эдак и утопленные в материал таблетки символы[9]. Сами маркировочные знаки при этом могут быть логотипами компании-производителя, цифровыми или буквенными обозначениями[10]. Каждый из типов маркировки разрабатывается таким образом, дабы выставить появление острых углов на поверхности готовой таблетки[10]. Основной формой таблеток являются прямые круглые цилиндры[7] с плоскими или двояковыпуклыми поверхностями[8], которые предназначены больше для перорального введения[6].<br>Импульс к развитию технологии новой лекарственной формы придало почин экспортных поставок «прессованных пиллюль» Брокедона[45]. В 1864&nbsp;году Джейкоб Дантон наладил собственное производство «прессованных пилюль» в Филадельфии при помощи ручного агрегата, сходного устройством Брокедона, кой был запатентован им в 1876&nbsp;году[41]. На упаковке растворимых, шипучих и диспергируемых таблеток должна быть предупредительная надпись о необходимости предварительного растворения таблеток перед применением. При использовании в технологическом процессе производства таблеток органических растворителей должен быть предусмотрен контроль их остаточного содержания в соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители". Норму содержания органического растворителя приводят в мкг/таблетку, исходя из предельно допустимой суточной дозы растворителя и из максимальной суточной дозы препарата.<br><br>
+
<br><br><br>Термин не используется для наименования таблеток, обозначаемых чисто таблетки депо, таблетки имплантируемые, таблетки ретард, таблетки рапид ретард. Таблеткидля применения в полости рта – обычнотаблетки без оболочкикупить Аддералл онлайн без рецепта полученные по специальной технологии с цельювысвобождения действующего вещества (веществ) в полости рта и обеспеченияместного или системного действия. Все семь типов аппаратов представлены в Фармакопее США, однако кой-какие из них не признаются в иных фармакопеях (например, в Японской фармакопее не допускается к применению аппарат «качающийся цилиндр»)[88]. Время проведения испытания может варьироваться от 30 минут до 2 часов в зависимости от типа испытуемой таблетки и норм регулирующей испытания фармакопейной статьи[71]. Для таблеток с пролонгированным высвобождением испытание проводят для подтверждения соответствия профилю растворения препарата по времени в течение нескольких интервалов[71]. В случае кишечнорастворимых таблеток испытание проводится в два этапа кислотной и щелочной (буферной) средах[90].<br>Данная группа соединений может перебрасываться существенную роль в улучшении биодоступности действующего вещества[28]. Суть их действия заключается в том, что при вступлении в контакт с водой они способствуют разрушению спрессованной структуры таблетки и диспергированию её содержимого во внешнюю среду[28]. В зависимости от состава препарата кой-какие таблетки, содержащие большое численность микрокристаллической целлюлозы, могут эфирно распадаться и без введения дополнительного разрыхлителя[28]. Если нетдругих указаний в фармакопейной статье, испытание проводят в соответствии сОФС&nbsp;«Распадаемость твёрдых лекарственных форм»,со следующими изменениями методики. В качествежидкой среды на первом этапе используют хлористоводородной кислоты раствор0,1&nbsp;М. Время устойчивости таблеток в кислой среде, может зависеть от ихсостава, но не должно быть менее 1&nbsp;ч и более 3&nbsp;ч.<br>Первой из них может припираться нужда дополнительной идентификации таблеток потребителем во избежание передозировки продукции со сходным внешним видом[35]. Также это позволяет избегать путаницы во век производственного процесса, а также повышает общую эстетичность и рыночную ценность готовой лекарственной формы[35]. Сами красители могут вводиться что в состав самой массы, этак и наноситься порознь в составе специальной оболочки на уже спрессованные таблетки[36].<br>Имеет смысл и то, когда зачислять лекарства сравнительно еды — до, во пора или после, что прописано в инструкции. Некоторые нужно лакать натощак, например омепразол и рабепразол, блокирующие выработку желудочной кислоты. Другие препараты работают лишь во время пищеварения, оттого их эпохально раздавить во пора еды. А обезболивающие вроде ибупрофена принимают после еды, чтобы отстоять слизистую желудка от раздражения.<br>Среди иных типов рисок распространение получили «выступающие риски», которые в отличие от «европейских» имеют постоянную глубину по всей выпуклой поверхности[11], а также «неполные» и «короткие» риски, не доходящие до центра или краёв таблетки, соответственно[12]. Согласно различным фармакопеям под таблетками понимают твёрдую дозированную лекарственную форму, содержащую одно или более действующих веществ с добавлением или без вспомогательных[англ.][1][2][3][4][5]. Главной отличительной характеристикой от прочих лекарственных форм фармакопеями рассматривается способ их изготовления посредством прессования[5] или иных методов (формования[4], экструзии[2] и лиофилизации[3]). Таблетки могут розниться друг от друга по размеру, форме, весу, твёрдости, толщине и потребительским качествам в зависимости от их предполагаемого использования и способа изготовления[6]. Таблетка (лат.&nbsp;Tabulettae)&nbsp;— твёрдая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных веществ или получаемая формованием специальных масс. Дляобеспечения точности получения пациентом назначенной дозы при разработкелекарственного препарата в лекарственной форме «Таблетки» должна оцениватьсяэффективность риски (рисок) по однородности массы разделенных частей. Каждаядоза должна пробоваться с использованием следующего испытания, если нет другихуказаний в фармакопейной статье. Однородность дозирования определяют путём измерения содержания действующего вещества в десяти невзначай отобранных из партии таблеток[71].<br>Допускаются отклонения от 5 до 10 процентов от регламентированной средней массы таблетки, причём размер допустимого отклонения уменьшается с увеличением массы таблеток[71]. В непрерывном таблеточном производстве контроль осуществляется автоматическими приборами на поточной линии[70]. Иные геометрические формы таблеток подразделяют на «специальные», к которым относят овал, треугольник, квадрат или капсулы, и «экзотические», содержащие формы, с углами обращёнными к центру таблетки (например, звёзды, сердца или фигуры животных)[7]. Среди «специальных» типов форм наиболее распространёнными являются капсулы, модифицированные капсулы и овалы, поскольку подобные таблетки по сравнению с круглыми обладают сравнительно большим объёмом[7]. Придание таблетке некой уникальной формы рассматривается производителями будто способ обеспечения лучшей узнаваемости лекарственного средства, что подобает ввергать к поддержке спроса на данную продукцию[7]. Таблетки,предназначенные для приготовления лекарственных форм для парентеральногоприменения, должны соответствовать требованиям ОФС&nbsp;«Лекарственныеформы для парентерального применения». Связующие(связывающие) вещества вводят для обеспечения прочности гранул и таблеток. Сэтой целью используют растворы крахмала, желатина, сахарозы,алгиновой кислоты и её натриевой соли; природные камеди, производные целлюлозы,макрогол, повидон и др. Таблеткишипучие – таблетки без оболочки, содержащие вещества кислого иосновного характера (гидрокарбонаты), которые живо реагируют в воде свыделением углерода диоксида; они предназначены для растворения илидиспергирования в воде прямо перед применением.<br>В колбу, содержащую 100&nbsp;мл воды, помещают 2 таблетки,перемешивают до полного диспергирования. Должна образоваться однороднаясуспензия, проходящая спустя сито с номинальным размером отверстий 710&nbsp;мкм (ОФС&nbsp;«Ситовой анализ»). На разломе таблеток безоболочек при рассматривании под лупой видна та или иная сравнительно однороднаяструктура (однослойные таблетки) или послойная структура (многослойныетаблетки), да не признаки оболочки. На разломе таблеток, покрытых оболочкой, прирассматривании под лупой видать ядро, окруженное одним или несколькими сплошнымислоями различной структур. Таблеткидля ингаляций должны отвечать требованиям ОФС&nbsp;«Лекарственные формы для ингаляций».<br>В зависимости от всех этих условий осуществляется предпочтение технологии производства и вспомогательных веществ, которые должны обеспечить заявленную биодоступность действующего вещества и терапевтический эффект всей таблетки[17]. Примеры несовместимости действующих веществ с вспомогательными являются чрезвычайно редкими[17]. Испытание проводят всоответствии с ОФС «Распадаемость твёрдых лекарственных форм», В качествежидкой среды используют воду». Таблеткидиспергируемые и таблетки растворимые.Испытание проводят в соответствии с ОФС «Распадаемость твёрдых лекарственных форм». В 1884&nbsp;году немецкий профессор Пауль Унна создал специальное кератиновое покрытие для таблеток, которое позволило им растворяться в среде тонкого кишечника, что стало первым примером таблеток с изменённым высвобождением[54]. Унне удалось организовать опытное производство в аптеках Оскара Тропловица[нем.] (в будущем владельца компании Beiersdorf), однако из-за сложности технологии и малых объёмов эта продукция вскоре была вытеснена с рынка[55].<br>Определениепроводят в соответствии с ОФС&nbsp;«Потеря в массе при высушивании» или ОФС «Определение воды» и нормативнымитребованиями, указанными в фармакопейной статье. Таблетки с обычнымвысвобождением – таблетки, с высвобождениемдействующего вещества (веществ), которое не было преднамеренно модифицировано спомощью специального состава и (или) специальной технологии производства. В случае же растворимых веществ наибольшее внимание при создании таблеток уделяется обеспечению максимального всасывания в некой целевой области[16]. Помимо этого из-за необходимости поддержания максимально возможного времени хранения и проведения эффективного прессования без потери препаратом терапевтического эффекта действующее вещество может вводиться в состав таблетки в виде солей или определённых кристаллических форм[16].<br><br>

Revision as of 17:57, 24 January 2026




Термин не используется для наименования таблеток, обозначаемых чисто таблетки депо, таблетки имплантируемые, таблетки ретард, таблетки рапид ретард. Таблеткидля применения в полости рта – обычнотаблетки без оболочки, купить Аддералл онлайн без рецепта полученные по специальной технологии с цельювысвобождения действующего вещества (веществ) в полости рта и обеспеченияместного или системного действия. Все семь типов аппаратов представлены в Фармакопее США, однако кой-какие из них не признаются в иных фармакопеях (например, в Японской фармакопее не допускается к применению аппарат «качающийся цилиндр»)[88]. Время проведения испытания может варьироваться от 30 минут до 2 часов в зависимости от типа испытуемой таблетки и норм регулирующей испытания фармакопейной статьи[71]. Для таблеток с пролонгированным высвобождением испытание проводят для подтверждения соответствия профилю растворения препарата по времени в течение нескольких интервалов[71]. В случае кишечнорастворимых таблеток испытание проводится в два этапа кислотной и щелочной (буферной) средах[90].
Данная группа соединений может перебрасываться существенную роль в улучшении биодоступности действующего вещества[28]. Суть их действия заключается в том, что при вступлении в контакт с водой они способствуют разрушению спрессованной структуры таблетки и диспергированию её содержимого во внешнюю среду[28]. В зависимости от состава препарата кой-какие таблетки, содержащие большое численность микрокристаллической целлюлозы, могут эфирно распадаться и без введения дополнительного разрыхлителя[28]. Если нетдругих указаний в фармакопейной статье, испытание проводят в соответствии сОФС «Распадаемость твёрдых лекарственных форм»,со следующими изменениями методики. В качествежидкой среды на первом этапе используют хлористоводородной кислоты раствор0,1 М. Время устойчивости таблеток в кислой среде, может зависеть от ихсостава, но не должно быть менее 1 ч и более 3 ч.
Первой из них может припираться нужда дополнительной идентификации таблеток потребителем во избежание передозировки продукции со сходным внешним видом[35]. Также это позволяет избегать путаницы во век производственного процесса, а также повышает общую эстетичность и рыночную ценность готовой лекарственной формы[35]. Сами красители могут вводиться что в состав самой массы, этак и наноситься порознь в составе специальной оболочки на уже спрессованные таблетки[36].
Имеет смысл и то, когда зачислять лекарства сравнительно еды — до, во пора или после, что прописано в инструкции. Некоторые нужно лакать натощак, например омепразол и рабепразол, блокирующие выработку желудочной кислоты. Другие препараты работают лишь во время пищеварения, оттого их эпохально раздавить во пора еды. А обезболивающие вроде ибупрофена принимают после еды, чтобы отстоять слизистую желудка от раздражения.
Среди иных типов рисок распространение получили «выступающие риски», которые в отличие от «европейских» имеют постоянную глубину по всей выпуклой поверхности[11], а также «неполные» и «короткие» риски, не доходящие до центра или краёв таблетки, соответственно[12]. Согласно различным фармакопеям под таблетками понимают твёрдую дозированную лекарственную форму, содержащую одно или более действующих веществ с добавлением или без вспомогательных[англ.][1][2][3][4][5]. Главной отличительной характеристикой от прочих лекарственных форм фармакопеями рассматривается способ их изготовления посредством прессования[5] или иных методов (формования[4], экструзии[2] и лиофилизации[3]). Таблетки могут розниться друг от друга по размеру, форме, весу, твёрдости, толщине и потребительским качествам в зависимости от их предполагаемого использования и способа изготовления[6]. Таблетка (лат. Tabulettae) — твёрдая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных веществ или получаемая формованием специальных масс. Дляобеспечения точности получения пациентом назначенной дозы при разработкелекарственного препарата в лекарственной форме «Таблетки» должна оцениватьсяэффективность риски (рисок) по однородности массы разделенных частей. Каждаядоза должна пробоваться с использованием следующего испытания, если нет другихуказаний в фармакопейной статье. Однородность дозирования определяют путём измерения содержания действующего вещества в десяти невзначай отобранных из партии таблеток[71].
Допускаются отклонения от 5 до 10 процентов от регламентированной средней массы таблетки, причём размер допустимого отклонения уменьшается с увеличением массы таблеток[71]. В непрерывном таблеточном производстве контроль осуществляется автоматическими приборами на поточной линии[70]. Иные геометрические формы таблеток подразделяют на «специальные», к которым относят овал, треугольник, квадрат или капсулы, и «экзотические», содержащие формы, с углами обращёнными к центру таблетки (например, звёзды, сердца или фигуры животных)[7]. Среди «специальных» типов форм наиболее распространёнными являются капсулы, модифицированные капсулы и овалы, поскольку подобные таблетки по сравнению с круглыми обладают сравнительно большим объёмом[7]. Придание таблетке некой уникальной формы рассматривается производителями будто способ обеспечения лучшей узнаваемости лекарственного средства, что подобает ввергать к поддержке спроса на данную продукцию[7]. Таблетки,предназначенные для приготовления лекарственных форм для парентеральногоприменения, должны соответствовать требованиям ОФС «Лекарственныеформы для парентерального применения». Связующие(связывающие) вещества вводят для обеспечения прочности гранул и таблеток. Сэтой целью используют растворы крахмала, желатина, сахарозы,алгиновой кислоты и её натриевой соли; природные камеди, производные целлюлозы,макрогол, повидон и др. Таблеткишипучие – таблетки без оболочки, содержащие вещества кислого иосновного характера (гидрокарбонаты), которые живо реагируют в воде свыделением углерода диоксида; они предназначены для растворения илидиспергирования в воде прямо перед применением.
В колбу, содержащую 100 мл воды, помещают 2 таблетки,перемешивают до полного диспергирования. Должна образоваться однороднаясуспензия, проходящая спустя сито с номинальным размером отверстий 710 мкм (ОФС «Ситовой анализ»). На разломе таблеток безоболочек при рассматривании под лупой видна та или иная сравнительно однороднаяструктура (однослойные таблетки) или послойная структура (многослойныетаблетки), да не признаки оболочки. На разломе таблеток, покрытых оболочкой, прирассматривании под лупой видать ядро, окруженное одним или несколькими сплошнымислоями различной структур. Таблеткидля ингаляций должны отвечать требованиям ОФС «Лекарственные формы для ингаляций».
В зависимости от всех этих условий осуществляется предпочтение технологии производства и вспомогательных веществ, которые должны обеспечить заявленную биодоступность действующего вещества и терапевтический эффект всей таблетки[17]. Примеры несовместимости действующих веществ с вспомогательными являются чрезвычайно редкими[17]. Испытание проводят всоответствии с ОФС «Распадаемость твёрдых лекарственных форм», В качествежидкой среды используют воду». Таблеткидиспергируемые и таблетки растворимые.Испытание проводят в соответствии с ОФС «Распадаемость твёрдых лекарственных форм». В 1884 году немецкий профессор Пауль Унна создал специальное кератиновое покрытие для таблеток, которое позволило им растворяться в среде тонкого кишечника, что стало первым примером таблеток с изменённым высвобождением[54]. Унне удалось организовать опытное производство в аптеках Оскара Тропловица[нем.] (в будущем владельца компании Beiersdorf), однако из-за сложности технологии и малых объёмов эта продукция вскоре была вытеснена с рынка[55].
Определениепроводят в соответствии с ОФС «Потеря в массе при высушивании» или ОФС «Определение воды» и нормативнымитребованиями, указанными в фармакопейной статье. Таблетки с обычнымвысвобождением – таблетки, с высвобождениемдействующего вещества (веществ), которое не было преднамеренно модифицировано спомощью специального состава и (или) специальной технологии производства. В случае же растворимых веществ наибольшее внимание при создании таблеток уделяется обеспечению максимального всасывания в некой целевой области[16]. Помимо этого из-за необходимости поддержания максимально возможного времени хранения и проведения эффективного прессования без потери препаратом терапевтического эффекта действующее вещество может вводиться в состав таблетки в виде солей или определённых кристаллических форм[16].